p2psa / phi 前列腺癌筛查检测-yb体育官方

前列腺癌标志物——p2psa

前列腺癌的诊断具有挑战性，前列腺穿刺活检是诊断前列腺癌的金标准，但是作为侵入性检查方式，穿刺活检存在感染和出血等风险，不适合广泛应用。前列腺癌筛查的无创手段包括直肠指检、超声、ct、mri，以及血清标志物psa等。其中，20世纪90年代前列腺肿瘤指标psa在西方国家的广泛应用显著提高了前列腺癌的早期诊断率。但是由于psa具有前列腺组织特异性却没有肿瘤特异性，因此在某些良性前列腺疾病中亦有指标增高的情况，其应用受到一定的限制。尤其是在总前列腺特异性抗原（tpsa）处于灰区（tpsa=4-10ng/ml）的人群中，前列腺癌穿刺阳性率仅为15.9%（中国），却有0.5-5%的机会受到感染。为了实现前列腺癌“早诊断、早治疗”，医学家们努力探寻敏感度更高、特异性更好的血清前列腺癌标志物。propsa 是游离psa 的一部分，以多种类型存在。完整的propsa 比psa 分子的n 端多出了一段由7 个氨基酸组成的前导肽，在人类激肽释放 酶2（hk2）的作用下发生完全或部分裂解，形成psa、[-5] propsa、[-4] propsa 和[-2]propsa 10。在各种propsa 分子中，[-2]propsa (p2psa) 分子结构最稳定，且具有最佳的前列腺癌特异性，可以有效区分前列腺癌和非前列腺癌。近年来前列腺特异性抗原同源 异构体（p2psa）和前列腺健康指数 phi （prostate health index，结合 psa，free psa和p2psa计算）在临床上的应用，其诊断前列腺癌的优秀价值，备受国内外医学家的推崇。

临床应用

jansen等人于2010年发表的文章中【1】，首次描述了p2psa和phi 在前列腺癌检测中的临床应用，证明了新型前列腺肿瘤指标——phi 对前列腺癌活检阳性的特异性显著好于tpsa和%fpsa。而随后更多的研究也进一步证实了jansen的发现。

2013年发表在clinchem上的一项研究显示：所有pca患者组的p2psa比fpsa百分率（%p2psa）以及前列腺健康指数（phi ）比非pca患者组有非常显著的升高。相对于其它前列腺肿瘤指标%p2psa、p2psa、%fpsa或tpsa，phi 的roc曲线下面积最大，对pca的预测有着更好的临床表现性。在前列腺癌多变量分析模型中，phi 的加入显著提高了模型的预测准确性【2】。

重要的是，新型前列腺肿瘤指标phi 还可以帮助区分侵袭性和非侵袭性前列腺癌：更高的phi 值则意味着罹患侵袭性前列腺癌的风险也更高。在gleason分值 7的患者里，可以观测到phi 的中位值比gleason分值<7的患者有着显著的升高。而且恶性pca患者（gleason分值 7）phi 值也相对较高（表1）【3】。另一项来自guazzoni的研究还显示，前列腺肿瘤指标phi 可以帮助临床医生在手术前预测前列腺癌病人的临床分期、肿瘤体积和gleason分级，以帮助评估手术方案【3】。

此外，血清p2psa检测和phi 还可以帮助减少过度穿刺。欧洲的一项研究显示：当phi 的切点值设定在27.6时，15.5%的前列腺穿刺可以避免【4】。

对于肿瘤体积较小，未扩散和gleason分值较低的隐匿性前列腺癌，往往并不行前列腺切除术，而只是保持监测。对于有较大风险发展为侵袭性前列腺癌的病人，需要重复穿刺以积极监测肿瘤的发展。但是，怎样挑选出有这部分病人是一个难题。有文献指出：隐匿性前列腺癌病人的phi 的基准值和变化值，都可以用于预测肿瘤的发展【5】, 【6】。另外，在已经接受了前列腺切除术的病人中，p2psa也可以帮助区分生化复发（psa升高但是肿瘤并没有复发）和真正复发前列腺癌的病人【7】。

2015年nccn前列腺癌早期检测指南（第二版），推荐“phi”，为前列腺肿瘤早期检测的推荐指标。【8】

pca3 最初被称为差异显示代码3（differential displaycode 3，dd3），1999年bussemakers等应用差异显示分析法发现 pca3定位于人类第9号染色体9q21-22，全长约25 kb ，由4个外显子和3个内含子组成。pca3 特异性高表达于前列腺癌细胞，是目前已知的具有前列腺癌高度特异性的肿瘤标志物之一。

2018年我国前列腺癌诊疗规范（2018版）指出：“由于 psa 的肿瘤特异性不高，学者们一直在寻找新的前 列腺癌特异性肿瘤标志物。近年来，psa 同源异构体 ２ （p2psa）及其衍生物，以及前列腺健康指数（phi ）等评价指标逐渐受到关注。 研究结果表明，p2psa 与前列腺癌和高 分级前列腺癌相关，特别是对于 tpsa 为４～10nｇ/ml 的人群而言，phi 诊断前列腺癌的效力优于 tpsa，可以减少不必要的前列腺穿刺活检。” 【11】。

综上所述，欧美的各项研究充分证明了p2psa和phi 能够显著提高前列腺癌诊断的临床特异性，减少不必要的前列腺活检，在前列腺癌的筛查，诊断，监测和预后中都有着重要的应用。然而，这些都是基于西方人群的数据，在中国人群中，p2psa和phi 是否也能获得同样的表现呢？

针对该问题，复旦大学华山医院泌尿外科研究所进行了中国人群的研究，采用贝克曼库尔特的p2psa, tpsa和fpsa试剂盒进行检测，得到了与西方研究类似的结果【12】：在接受前列腺活检的636个病人中，phi 是一个显著的预测活检结果的指标，并且独立于其他的临床变量（表2）。在用于区分前列腺癌和非前列腺癌时，不论病人的总前列腺特异性抗原（tpsa）是在以下哪个区间，phi 的受试者工作特征曲线的曲线下面积（auc）始终高于总前列腺特异性抗原（tpsa）：所有病人（0.88 vs. 0.81），tpsa在2-10ng/ml区间（0.73 vs. 0.53），tpsa在10-20ng/ml区间（0.81 vs. 0.58），和tpsa高于20ng/ml（0.90 vs. 0.80）。在所有的对比中，这些差异都具有统计学显著性（p<0.01）。为了达到636名受试者中90%的前列腺癌检出率，如果基于phi切点值，需要对362人进行活检；如果基于总前列腺特异性抗原（tpsa）切点值，需要对457人进行活检。使用phi 可以减少21%的活检。值得关注的是，对于区分高分级的前列腺癌，我们也得到了类似的结果。由此可见，在中国人群中，p2psa和phi 同样有助于提高前列腺筛查的准确率，减少不必要的活检，在男性前列腺癌的筛查和诊断中发挥巨大的作用。

表1：各项指标与肿瘤侵袭性（活检gleason分值）的相关性。

表2：各项临床指标对于预测前列腺活检结果的表现，其中phi 具有最大的受试者工作曲线的曲线下面积（中国人群）。

发展史

前列腺癌是最常见的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤。在美国，前列腺癌超越了肺癌，在危害男性健康的肿瘤中排第一位，在导致男性死亡的肿瘤中排第二位。

中国通常被视为前列腺癌的低发地区，但是近年来发病率持续迅速增加。有研究显示：中国男性前列腺癌的发病率已由1998年的2.88/10万增加到2008年的6.73/10万，相应的0-74岁发病累计率由0.30%增加到了0.70%[1]。这可能与人口老龄化的加剧，生活方式和饮食结构的变化，以及诊断和筛查手段的普及有关。

前列腺穿刺活检是诊断前列腺癌的金标准，但是作为侵入性检查方式，穿刺活检存在感染和出血等风险，不适合广泛应用。前列腺癌筛查的无创手段包括直肠指检、超声、ct、mri，以及血清标志物psa等。其中，20世纪90年代psa在西方国家的广泛应用显著提高了前列腺癌的早期诊断率。但是由于psa具有前列腺组织特异性却没有肿瘤特异性，在某些良性前列腺疾病中亦有增高，其应用受到一定的限制。尤其是在总psa处于灰区（tpsa=4-10ng/ml）的人群中，前列腺癌穿刺阳性率仅为15.9%（中国），却有0.5-5%的机会受到感染。

为了减少不必要的穿刺和提高前列腺癌的诊断效率，包括血清[-2]propsa（p2psa），游离psa（fpsa）在内的新的前列腺癌标志物日益受到关注。尤其是血清p2psa，由于检测手段方便快捷，检验效能显著好于psa，是前列腺癌筛查标志物中一颗耀眼的新星。2012年贝克曼库尔特公司在美国上市了p2psa试剂盒，并推出了相应的前列腺健康指数phi （prostate health index, phi = * ），用于50岁以上，tpsa在4-10ng/ml，直肠指检阴性的男性前列腺癌筛查。

研究表明，phi 能够为那些psa升高的病人提供更加特异的前列腺癌风险评估信息。phi 值越低表明患者患有前列腺癌的风险也较低，如果phi 值升高，则建议病人进行前列腺组织活检。

2018 年1 月全球专利（专利号 us patents: us 7288636 and us7659073）前列腺肿瘤标志物p2psa（前列腺特异性抗 原同源异构体）化学发光试剂盒获得国家食品药品监督管理局批准，在中国区成功上市该试剂盒，为中国的前列腺癌患者带来福音。

素材来源于前列腺特异性抗原同源异构体测定试剂盒（化学发光法）（847e）

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